사이러스, 'GSPT1 분해약물' 고형암 개발전략 "근거는?"
기사입력 : 2025-05-07 06:54수정 : 2025-05-07 15:00
[AACR 2025]주요 적응증으로 신경내분비암종 결정, 약물반응성 메커니즘으로 CRBN 발현 연관성 확인..앞선 경쟁 GSPT1 분해약물, DAC 접근법 등과 비교한 "차별화 전략+기회 보는 이유?"..사이러스 '차별화된' GSPT1 페이로드로 "DAC 플랫폼 개발"
▲사이러스 AACR 2025 포스터발표 현장, 오른쪽부터 한우석 최고과학책임자(CSO), 이재영 선임연구원, 주민성 연구위원. 출처=바이오스펙테이터 김성민 기자 촬영
사이러스테라퓨틱스(Cyrus Therapeutics)가 경구용 GSPT1 분자접착제 분해약물(GSPT1 molecular glue degrader) ‘CYRS1542’의 고형암 신경내분비암종(neuroendocrine cancer, NEC)을 타깃하는 개발 전략을 뒷받침하는 메커니즘 연구결과를 공개했다. 최근 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상1상 시험계획서(IND)를 승인받아, 미국 임상1상 진입을 앞두고 있는 에셋이다.
주민성 사이러스 연구위원은 지난달 28일(현지시간) 시카고에서 열린 미국 암연구학회(AACR 2025) 포스터 발표에서 “지난해 CYRS1542의 약리학적인(pharmacological) 특성을 발표한 것에 이어, 올해는 임상개발을 준비하면서 왜 신경내분비암종을 주요 적응증으로 정했는지에 대한 연구한 내용을 발표하게 됐다”며 “GSPT1 분해약물이 신경내분비암종 선택적으로 분해 효능을 가지는 메커니즘으로 세레블론(cereblon, CRBN) 발현이 높은 경우 민감성을 보이는 것을 확인했다”고 말했다.
최근 GSPT1 분해약물 개발 경쟁이 활발해지고 있으며, 기존 독성이슈를 극복하기 위해 치료지수(therapeutic window)를 넓히려는 시도로 GSPT1 분해약물은 물론 항체접합체(DAC)도 등장하고 있다. 이러한 가운데 앞서가는 GSPT1 에셋의 임상 데이터가 도출되면서, 이제는 적응증 및 바이오마커 선정 전략이 중요한 이슈로 부각되고 있다.
선두주자로 몬테로사테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics)는 Myc 매개(MYC-driven) 고형암종 치료제로 GSPT1 분자접착제 분해약물 ‘MRT-2359’의 임상1/2상 개발을 진행해왔으나, 사실상 바이오마커 개발 전략에 실패한 바 있다. 지난 3월 업데이트한 바에 따르면 임상에서 Myc 바이오마커(L/N-MYC) 발현 환자는 제한적이었고, 37명 환자 가운데 각각 Myc 발현 환자에게서 부분반응(PR)과 음성 환자에게서 미확정 PR(uPR)이 보고되면서 약물 반응률이 기대치보다 낮았다. 이에 따라 Myc 발현 폐암과 신경내분비암종에서 추가 개발을 중단했다.
대신 몬테로사는 Myc이 광범위하게 발현해 바이오마커 전략이 필요하지 않은 거세저항성 전립선암(CRPC)에서 MRT-2359와 표준치료제(PoC)와 병용투여 임상1/2상을 진행하고 있다. 다만 불확실성도 남아있다. 임상에서 용량제한독성(DLT)으로 MRT-2359 1.5mg 투여시 혈소판감소증(thrombocytopenia) 독성이 보고되면서, 결국 첫 코호트 용량인 0.5mg이 임상2상 권장용량(RP2D)으로 정해졌다.
즉 GSPT1 약물개발은 현재진행형으로, 여전히 충분한 효능 용량까지 약물 내약성을 개선하고, 차별화된 적응증을 선정한다면 기회가 남아있다고 보여지는 영역이다.
이번 AACR에서 공개된 내용으로 사이러스는 먼저 전체 암종(pan-cancer panel)에서 테스트했을 때, 소세포신경내분비 점수(small cell neuroendocrine score)가 GSPT1 약물 반응성을 예측할 수 있다는 결과를 확인했다. 이어 인비트로(in vitro) 비소세포폐암에 속하는 폐 선암 세포주(lung adenocarcinoma cell line)와 폐 신경내분비암 세포주에서 GSPT1에 대한 약물의 민감성을 테스트하자, 신경내분비암에서만 GSPT1를 분해하는 민감성을 보였다. 이러한 특성은 인비보(in vivo) 모델에서도 재현됐다. GSPT1 분해약물은 폐 신경내분비암 모델에서만 종양성장을 억제하고, GSPT1를 빠르게 분해했다.
다음으로 GSPT1 분해 속도가 차이나는 메커니즘을 알아보기 위해, 해당 경로에 관여하는 단백질의 발현을 평가했다. 그 결과 신경내분비암종 세포주에서 CRBN과 이와 복합체를 이루는 DDB1 mRNA 및 단백질 발현이 높아진 것이 관찰됐고, 암 유전체 TCGA 데이터셋(dataset)에서도 인간 종양조직에서 CRBN 발현과 신경내분비암 유전자 시그니처(gene signature) 사이 유의미한 연관성을 확인했다. 반면 두 평가 모델 모두에서 GSPT1 발현 차이는 보지 못했다. 그밖에 암세포주 패널에서도 CRBN-DDB1 발현과 약물 민감성 사이 강한 연관성을 보였고, GSPT1 발현 차이는 없었다.
주 연구위원은 “CRBN 발현 자체가 효능 차이를 나타낼 수 있을 것으로 생각해, 5종의 폐 선암 세포주에서 CRBN을 과발현(overexpression)시키자 약물투여후 GSPT1 분해가 촉진되면서 민감성이 높아지는 것을 확인했다”고 설명했다. 추가적인 메커니즘 연구로 비소세포폐암 폐 선암 인비트로 및 인비보 모델에 신경내분비암 특성을 갖도록 유도하는 인자(driving factor, ‘RPMA/RPMN’)를 처리하자, 모든 세포주에서 CRBN과 DDB1 발현이 증가하고 GSPT1 약물에 대한 민감성이 증가했다.
이러한 특징은 GSPT1 분해약물의 다른 주요 적응증인 급성골수성백혈병(AML)에서도 관찰된다. 주 연구위원은 “AML도 CRBN 발현이 높은 암종 중 하나라고 알려져있다”며 “다만 지금까지는 신경내분비암종의 경우 GSPT1 분해약물이 민감성을 보이는 메커니즘에 대한 연구가 안 돼 있었으나, CRBN이 높게 발현해 GSPT1 분해약물이 잘 반응하는 암종이라고 판단된다”고 말했다.
마지막으로 사이러스는 최종 GSPT1 분해약물 후보물질로 정한 CYRS1542가 인비트로와 인비보 CDX 및 환자유래 세포주(PDX) 신경내분비암 모델에서 종양성장억제 효능을 가지는 것을 확인했다. 주 연구위원은 “특히 CYRS1542는 약물 특성상 암종에 따른 반응성 차이를 가장 크게 넓혀줄 수 있는 특성을 갖고 있어, 신경내분비암 적응증에서 개발 가능성이 있다고 판단하고 있다”고 덧붙였다.
사이러스는 약물 내약성 측면에서 경쟁력이 있다고 본다. 경쟁사인 몬테라사의 MRT-2359 임상에서 나오는 혈소판감소증 독성을 오프타깃(off-target) 부작용으로 추정하고 있다. 주 연구위원은 “해당 약물의 경우 혈소판감소증은 전임상 독성시험부터 관찰됐었고, 최근 CRBN 서열(sequence)이 달라 분자접착제 독성이 안나타는 랫(rat)에서도 나온다는 연구결과가 나왔다”며 “이에 기반해 오프타깃 독성이라고 생각되고 있다”고 설명했다.
이러한 혈소판감소증은, 앞선 BMS의 GSPT1 분자접착제 분해약물에서도 관찰되지 않았던 부작용이다. BMS는 GSPT1 분해약물 ‘CC-90009’의 혈액암 임상1/2상에서 저칼슘증(hypocalcemia), 저혈압(hypotension), 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia) 등 용량제한독성(DLT)으로 인해 임상개발을 중단했다.
주 연구위원은 “이를 종합해봤을 때 MRT-2359의 물질 특성 때문에 온타깃(on-target) 독성이 나오기 전에 오프타깃 부작용이 먼저 관찰된 것으로 보인다”며 “다만 낮은 용량에서도 효능이 나왔기 때문에 오프타깃 독성없이 용량을 더 올릴 수 있다면 경쟁력 있는 임상결과를 확보할 수 있다고 생각한다”고 말했다.
향후 적응증 확대 방향에 대해 주 연구위원은 “AML의 경우 적응증 특이적으로 나오는 부작용으로, 암세포를 사멸시키면서 분비되는 IL-1β로 인해 저혈압이 유도되기 때문에 개발에 난항을 겪었다”며 “그런면에서 신경내분비암은 IL-1β 발현이 낮아 해당 독성 우려가 없을 것으로 예상된다. 향후 생물학적 메커니즘을 추가 평가해 거세저항성 전립선암(CRPC) 등 적응증 확대 가능성을 탐색할 것”이라고 설명했다.
바이오마커 전략에 대해서 그는 “신경내분비암으로 진단받는 것 자체가 GSPT1 반응성을 예측할 수 있을 것으로 기대한다. Myc이 신경내분비암을 일으키는 주요 인자이지만, 내부 연구에서는 CRBN 발현이 증가하는 패턴이 암세포주 클론(clone)마다 편차가 있는 것으로 확인됐다”며 “CYRS1542 임상에서는 탐색적 종결점으로 후향적으로 CRBN 발현이 약물반응을 예측할 수 있는지 평가할 계획이다”고 덧붙였다.
사이러스는 항체에 GSPT1 분해약물을 연결시킨 DAC 개발 가능성에 대해서는 검토하고 있으며, 기존과는 차별화된 방식이 필요하다고 판단하고 있다.
주 연구위원은 “DAC 형태로 개발하는 경우 독성우려 때문에 막 투과성(permeability)이 거의 없는 GSPT1을 페이로드(payload)로 정하는 전략을 이용하는 것으로 보인다”며 “세포밖에서는 독성이 없다가, 항체를 통해 세포내로 들어가면서 페이로드가 방출되고 세포가 사멸하고 나서 빠져나오는 기전이다. 이때 DAC 접근은 항체가 높게 분포하는 조직(간 등)에 약물전달을 늘릴 수 있기 때문에 기존에 저분자화합물에서 예상치 못했던(unknown) 독성이 나타날 수 있는 우려가 있다”고 부연했다.
사이러스는 막 투과성을 가지며 안전성을 확보할 수 있는 GSPT1 분해약물 페이로드를 적용, 차별화된 DAC 플랫폼을 개발하겠다는 목표이다. 이와 관련해 조만간 GSPT1 DAC 플랫폼 특허를 출원할 예정이다.
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