사이러스, “TI 개선” 경구용 ‘GSPT1 분해약물’ “첫 공개”
기사입력 : 2023-04-20 13:17 | 수정 : 2023-04-20 15:22
바이오스펙테이터 올랜도(미국)=김성민 기자
[AACR 2023]경구용 GSPT1 분해약물 ‘CYRS1542’, 전임상 결과서 본 차별성과 앞으로의 개발전략은?
▲주민성 사이러스 수석연구원
사이러스 테라퓨틱스(Cyrus Therapeutics)가 치료지수(therapeutic index, TI) 이슈를 개선한 경구용 GSPT1 분해약물(degrader)이 혈액암과 특정 고형암을 타깃할 가능성을 보여주는 전임상 데이터를 첫 공개했다.
사이러스가 이번에 공개한 GSPT1 분해약물 ‘CYRS1542’은 세레블론 E3 리가아제(CRBN E3 ligase) 기반의 분자접착제(molecular glue, MGD) 약물이며, 임상시험계획서(IND-enabling) 제출을 위한 연구를 시작했다.
사이러스는 지난 14일부터 19일(현지시간)까지 열린 미국 암연구학회(AACR 2023)에서 기존 GSPT1 분해약물과 비교해 CYRS1542이 가지는 차별성을 보여주는 데이터를 발표 했다. 이와 함께 사이러스는 이번 AACR에서 SOS1 저해제, EGFR 분해약물 등 총 3건의 항암제 프로그램에 대한 포스터발표를 진행했다.
GSPT1은 세포내 단백질 합성과정에서 번역을 종결짓는 인자(translation termination factor)이다. GSPT1은 작은 크기의 GTPase로 eRF1과 복합체를 형성하면서, 리보솜 (ribosome)이 단백질을 방출하게 하는 것을 매개한다. 이에 따라 GSPT1은 세포생존에 필수적인 유전자로 알려져 있다. 그런데 암세포에서는 여러 종양화 유전자(oncogene)가 과발현되면서 단백질 번역에 ‘중독’된 상태가 된다.
이에 분해 메커니즘을 통해 GSPT1을 낮춰, 단백질 번역종결을 억제해 세포사멸 (apoptosis)을 유도하겠다는 컨셉이다. 분자접착제는 접착제처럼 표적단백질과 분해유닛인 E3 리가아제를, 순간적으로 가까워지게 해(proximity) 단백질 분해를 유도한다.
GSPT1은 구조적인 특성상 기존의 저해제(inhibitor) 접근방식으로는 개발이 어려웠다고 회사측은 설명했다.
장점은 또 있다. GSPT1 분자접착제 분해약물은 표적단백질과 E3 리가아제 결합하는 각리간드를 링커로 연결한 PROTAC 등 이중결합(bivalent) 분해약물과 달리, 기존 저해제와 유사한 분자량을 가져 경구투여가 용이하고 상대적으로 약물성(druggability)이 좋다. 다발성골수종 치료제인 레날리도마이드(lenalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide) 등이 대표적인 예이다.
주민성 사이러스 수석연구원은 “임상개발 단계에 있는 주요 GSPT1 분해약물로 BMS-셀 진(Celgene)의 ‘CC-90009(정맥주사)’와 작년 임상에 막 진입한 몬테로사 테라퓨틱스 (Monte Rosa Therapeutics)의 ‘MRT-2359’가 있다. 셀진은 혈액암에서 임상을 진행하고 있으며, 몬테로사는 Myc 바이오마커를 기반 항암제로 개발하고 있다”며 “사이러스는 두가지 접근법으로 병렬적으로 CYRS1542 프로그램을 진행하고 있다”고 말했다.
▲사이러스 AACR 2023 발표자료
먼저 사이러스는 높은 효능으로 지속적으로 GSPT1을 분해하는 약물을 찾았다.
CYRS1542는 CC-90009보다 CRBN-DDB1에 더 높은 결합력을 가졌으며, GSPT1을 더 잘분해했다. CRBN 기질로 알려진 이카로스(ikaros), 아이올리스(aiolos)는 제한적으로만 분해했다. 또한 약물분해 선택성을 보기 위한 프로테옴-와이드(proteome-wide) 프로파일 링에서 CYRS1542는 GSPT1을 매우 선택적으로 분해하는 것을 확인했다.
다음으로 인비트로(in vitro) 혈액암 모델(AML/ALL)에서 CYRS1542는 나노몰(nM) 수준의 효능을 보였으며, 비소세포폐암(NSCLC)과 소세포페암(SCLC) 등 특정 고형암에 선택적으로 효능을 나타냈다. 이전 연구에 따르면 혈액암에서 GSPT1 저해 기전은 TP53 변이와 무관하게 세포사멸을 유도할 수 있을 것으로 기대된다.
주 수석연구원은 “혈액암에서는 세포주 전반에 걸쳐 효능을 나타내는 반면, 고형암은 암종 타입에 따라 다른 활성이 보였다”며 “몬테로사가 Myc-매개(MYC-driven) 종양이 단백질 번역에 중독돼 있으며 GSPT1 분해약물에 더 취약할 것이라는 주장하고 있으며, 사이 러스 내부 데이터에서도 이같은 결과가 확인되고 있다”고 설명했다.
주목할 데이터로 CYRS1542는 폐암 모델 내에서도 세포주 타입에 따라 다른 약력학적 특성(pharmacodynamic)을 보였다. 주 수석연구원은 “암종이 GSPT1 메커니즘에 민감성을 가지는 경우 분해가 잘 일어나는 반면, 민감하지 않은 경우는 잘 분해되지 않았다”며 “이러한 특성에 기반해서도 넓은 치료지수(TI)를 확보할 것으로 기대하고 있다”고 설명했다.
정상세포주에서도 민감성 차이가 났다. CYRS1542는 비소세포폐암과 급성골수성백혈병 (AML)에서 세포를 사멸시킨 반면 정상세포주(HEK)는 낮은 민감성을 보였다. 주 수석연 구원은 “이를 통해 가장 넓은 치료지수(TI)를 보이는 CYRS1542를 후보물질로 선정했 다”며 “현재 CYRS1542가 민감성을 보이는 메커니즘을 연구하고 있으며, 잠재적인 바이 오마커 조합을 찾아 평가하고 있다. 향후 임상개발에 활용할 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 말했다.
▲사이러스 AACR 2023 발표자료
긍정적인 약동학적(PK) 데이터도 확인하고 있다. 사이러스는 소세포폐암 모델(NCIH526)에서 CYRS1542의 적정 효능용량을 평가하기 위해 단회투여에 따른 PK/PD 시험을 진행한 결과 용량의존적인 혈장 및 종양내 약물노출을 확인했다. 투여후 8시간이 된 시점에서 GSPT1이 최대로 분해됐으며 이후 다시 회복됨에 따라 1일2회(BID) 경구투여에 따른 효능도 같아 평가했다.
인비보(in vivo) 혈액암 모델에서 CYRS1542를 경구투여한 결과 경쟁약물인 CC-90009보다 종양성장을 더 높게 억제했으며, 생존기간 이점으로도 이어졌다. 다음으로 비소세포 폐암 모델(NCI-H1155 CDX)과 소세포폐암 모델(NCI-H526 CDX)에서도 용량의존적인 종양성장억제를 확인했으며, 고용량에서 암이 사라지는 반응(CR)이 나왔다. 회사측에 따르면 혈액암과 고형암 모델 모두에서 약물투여를 중단한 이후에도 재발하지 않은 상태를 유지했다.
주 수석연구원은 “CYRS1542의 핵심 차별성은 넓은 치료지수(TI)이며, 경쟁사보다 안전 하면서 약효가 있을 것으로 생각하고 있다”며 “CYRS1542가 특정 암종에서 민감성을 나타내는 메커니즘을 밝히고 있으며, 가설 안에서 물질의 포지셔닝을 차별해나가고 있다”고 덧붙였다.
사이러스는 강건욱 서울대약대 교수팀과 CYRS1542의 약물 메커니즘, 바이오마커 연구 등에 대해 협력하고 있다.
▲사이러스 AACR 2023 발표자료
올랜도(미국)=김성민 기자sungmin.kim@bios.co.kr
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